2025年11月11日圆满落幕的浙江大学“一带一路”国际医学院与国际健康医学研究院第二届学术墙报日活动上，遗传学研究所马骏老师指导的博士后薛茂光的研究成果《Genome-wide CRISPR/Cas9 screening identified novel regulators of integrated stress response pathway》在80份参展墙报中脱颖而出，荣获“学术新秀奖”三等奖。

图1： 左一管敏鑫教授，右一刘伟教授，右二为遗传所博士后薛茂光

立足前沿，探索细胞应激调控新机制

本次获奖的墙报研究聚焦于整合应激通路（Integrated Stress Response, ISR）的翻译调控过程。整合应激通路（ISR）是细胞响应内外源胁迫的核心调控机制，在维持细胞稳态中发挥关键作用。其核心调控事件为特定激酶介导的eIF2α磷酸化，该修饰在抑制全局蛋白质合成的同时，选择性激活以ATF4为代表的特定基因的翻译[1]。研究表明，ATF4的翻译激活高度依赖于其mRNA 5′UTR中特殊的上游开放阅读框（uORF）结构，并据此建立了“延迟翻译重新起始（Delayed Translation Re-initiation）”模型（图1）[2]。该模型揭示了在正常与应激条件下，核糖体在uORF与main ORF（CDS）之间动态分配的分子机制。然而，翻译过程的精确执行还依赖于多种反式作用蛋白因子的协同作用，目前究竟哪些因子直接参与调控ATF4的特异性翻译，仍是尚未解决的核心问题。

图2：延迟翻译重新起始模型^[2]

为了解决这一问题，马骏教授团队构建了ATF4荧光报告细胞系，通过全基因组CRISPR/Cas9筛选后^[3]，成功鉴定出一批与翻译过程密切相关的RNA结合蛋白。进一步研究发现，RNA结合蛋白（X）突变后，可以有效抑制应激状态下的ATF4蛋白水平。团队随后通过RNA免疫共沉淀、多聚核糖体分析等实验证实，该蛋白能够直接结合ATF4的mRNA，调控其翻译效率。该研究不仅为理解细胞应激中的翻译调控提供了新理论框架，也展现出潜在的临床转化价值。在活动现场，这项成果吸引了众多师生与评审专家的浓厚兴趣，引发了广泛交流。（由于该工作未发表，对于发现的RNA结合蛋白名称用X暂时替代。）

交叉融合，获奖背后的心得与启示

谈及获奖心得，薛茂光表示：“非常荣幸能够获得这份荣誉，这是对我们团队现阶段工作的一个极大肯定。在墙报展示过程中，与来自不同医学中心的专家和同学的深度交流给予了许多启发。特别是评审专家从临床转化角度提出的问题，直接点出了我们基础研究中未曾考虑到的应用场景，为后续的研究方向打开了新思路。”

参考文献：

[1] Pakos-Zebrucka K, Koryga I, Mnich K, Ljujic M, Samali A, Gorman AM. The integrated stress response. EMBO Rep. 2016 Oct;17(10):1374-1395. doi: 10.15252/embr.201642195.

[2] Baird TD, Wek RC. Eukaryotic initiation factor 2 phosphorylation and translational control in metabolism. Adv Nutr. 2012 May 1;3(3):307-21. doi: 10.3945/an.112.002113.

[3] Joung J, Konermann S, Gootenberg JS, Abudayyeh OO, Platt RJ, Brigham MD, Sanjana NE, Zhang F. Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout and transcriptional activation screening. Nat Protoc. 2017 Apr;12(4):828-863. doi: 10.1038/nprot.2017.016

供稿：薛茂光