2026年9月9日，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授团队在JCI Insight在线发表研究论文“Allotopic Expression of ND6 Restores Vision in a Mitochondrial Disease Model”。研究针对Leber遗传性视神经病（LHON）长期缺乏有效治疗这一临床难题，建立并优化了AAV2介导的人源ND6异位表达策略，并在携带LHON相关ND6突变的小鼠模型中验证其体内有效性和初步安全性。研究显示，外源ND6蛋白可被递送至线粒体，改善呼吸链复合体I功能，减轻视网膜和视神经损伤，并改善视觉功能。该成果将ND6异位表达由细胞研究推进至遗传性动物模型，为LHON的突变特异性治疗提供了新的实验依据，为下一步的临床转化奠定了重要的科学基础和技术支撑。原文链接：https://doi.org/10.1172/jci.insight.209108.
LHON是一类由线粒体DNA变异引起的遗传性视神经病，主要累及视网膜神经节细胞及其轴突，常见于青壮年，并具有明显的男性偏好。患者通常出现单眼或双眼无痛性、急性或亚急性中心视力下降，另一眼常在数周至数月内受累，部分患者最终发生严重且持久的视功能损害。多数患者携带MT-ND4、MT-ND6或MT-ND1等复合体I基因变异，但发病风险和严重程度还受到线粒体遗传背景、核基因、性别、年龄及吸烟、饮酒等环境因素共同影响。因此，LHON并非单一突变即可完全解释的疾病，而是线粒体能量缺陷与个体遗传和环境背景共同作用的结果。
LHON仍缺乏普遍有效的治疗
目前，LHON尚无能够对所有患者稳定阻止疾病进展或恢复视力的治愈性治疗。临床管理主要包括尽早确诊、遗传咨询、戒烟限酒、避免线粒体毒性药物，以及低视力康复和心理支持。抗氧化药物艾地苯醌已在部分国家和地区用于LHON，其获益受到致病变异、病程阶段和开始治疗时间等因素影响，并非所有患者均能获得明确或持久的视力改善。针对MT-ND4的基因治疗临床研究显示出潜在疗效，但疗效机制、双眼效应、长期安全性以及不同突变类型的可推广性仍需持续评估。由于视网膜神经节细胞丢失后难以再生，早期识别高风险携带者并在不可逆损伤发生前进行干预，是提高治疗成功率的关键。
图1 AVV2介导的ND6异位表达策略
异位表达绕过线粒体基因递送障碍
线粒体DNA位于细胞器内部，且采用与细胞核不同的遗传密码和表达体系，传统核基因治疗方法难以直接替换或编辑致病线粒体基因。研究团队采用独特的“异位表达”策略，将人源ND6基因按照核遗传密码重新编码，并加入线粒体靶向序列，使ND6蛋白先在细胞质合成，再被运输至线粒体内部。优化后的基因由AAV2载体经玻璃体腔注射递送至小鼠视网膜。结果显示，ND6蛋白可在视网膜和视神经中持续表达并定位于线粒体呼吸链复合体I。安全性评价显示，AAV2-ND6治疗未引起明显的生长改变、主要脏器组织病理或视网膜结构异常，表明该载体具有良好的安全性。
早期干预改善视网膜和视觉功能
研究人员通过眼底成像、光学相干断层扫描、视网膜电生理、视觉诱发电位和视觉行为等方法，对AAV2-ND6的治疗效果进行了系统评价。实验表明，未经治疗的突变小鼠随着年龄增长逐渐出现视网膜结构异常、视网膜神经节细胞损伤以及视神经轴突和髓鞘病变，并伴随明显的视觉功能下降。而在疾病早期进行AAV2-ND6治疗后，上述病理改变得到明显缓解。治疗不仅减少了视网膜和视神经损伤，还实现了视网膜电生理、视觉诱发反应以及视觉行为等多层面的功能恢复，达成从组织结构到视觉功能的整体改善。相比之下，在晚期视网膜萎缩形成后再进行干预，恢复程度较为有限。这一结果提示，LHON可能存在重要治疗窗口：治疗不仅要针对致病机制，还应尽可能在视网膜神经节细胞和轴突发生不可逆丢失之前实施。
图2 ND6异位表达有效改善突变小鼠视网膜异常
分子和生化分析进一步显示，AAV2-ND6可提高视网膜线粒体复合体I功能，改善线粒体超微结构和能量代谢，并部分纠正视黄醇代谢、光转导及细胞凋亡相关通路的异常。这说明治疗作用并不局限于外源蛋白表达，而是通过恢复线粒体核心功能，带动视网膜代谢网络、细胞存活和视觉信号传递的整体改善。
从基因替代走向分层联合治疗
LHON未来治疗可能由单一疗法转向分层、联合和早期干预。近期方向包括：继续优化针对不同复合体I基因的异位表达和AAV递送；完善线粒体碱基编辑、突变线粒体DNA选择性清除及异质性比例调控技术；发展保护视网膜神经节细胞和轴突的神经保护、抗氧化及代谢治疗；探索干细胞、细胞替代和神经再生策略；并利用完整线粒体基因组、核修饰基因、性别、年龄、环境暴露和生物标志物建立风险预测模型。而面向未来，更可行的路径可能是根据患者的致病变异和疾病阶段，将基因矫正、线粒体功能支持、神经保护和视觉康复进行组合。上述策略大多仍处于临床前或早期临床阶段，真正转化为常规治疗仍需解决递送效率、免疫反应、脱靶效应、长期表达和疗效评价等问题。
综上所述，本研究将ND6异位表达从体外细胞模型推进到具有遗传相关性的动物模型，证明恢复线粒体复合体I功能有望在早期阶段减缓视网膜和视神经病变。它并不意味着LHON已经获得治愈方案，而是为扩大基因治疗覆盖范围、建立突变特异性干预体系提供了关键一步。下一阶段，团队将进一步评价长期安全性和疗效持续性，优化载体、剂量和给药时机，推动相关成果实现临床转化。
浙江大学国际健康医学院研究院博士后艾成和李慧莹为论文共同第一作者；浙江大学遗传学研究所、浙江大学国际医学院、浙江大学医学院附属第四医院管敏鑫教授为通讯作者。相关工作获得国家自然科学基金项目等支持。
通讯作者简介
管敏鑫，浙江大学求是讲席教授，国家特聘专家，国家“973”计划项目首席科学家，多伦多大学 (University of Toronto)和加州大学圣地亚哥分校 （University of California at San Diego）兼职教授 (Adjunct Professor)。自1989年攻取博士学位以来，长期聚焦线粒体与疾病，已在线粒体研究领域深耕30余年，在人类线粒体遗传学和母系遗传性疾病领域做出了重大贡献，是线粒体研究领域最权威的专家之一。在线粒体研究领域取得了一系列具有国际领先水平的原创性研究成果并形成重要的理论体系。在Cell、J Clin Invest, Am J Hum Genet、Nucleic Acid Res、Circulation Res等杂志发表线粒体相关原创性研究论文253篇，连续多年入选“Elsevier生化、遗传和分子生物学”高被引学者。研究获得多项政府基金支持，曾获5项美国国立卫生研究院（NIH）基金资助，2011年回国以来主持了“973”计划、国家重点研发计划和多项自然科学基金重点项目等项目。研究成果曾获国家科技进步二等奖、谈家桢生命科学创新奖、中华医学科技奖二等奖、浙江省科学技术一等奖等多项奖励，并于2025年受邀在诺贝尔论坛以“线粒体与聋病”为主题做专题报告。
