2026年2月8日，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在遗传学权威期刊Journal of Genetics and Genomics在线发表了Leber遗传性视神经病变（LHON）的最新研究成果“Optic neuropathy arising from the synergy between YARS2 and mitochondrial COX1 mutations”（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2026.02.003）。该研究首次系统阐明了LHON相关核修饰基因YARS2与线粒体基因COX1突变协同作用导致视神经萎缩的组织特异性致病机制，并且通过矫正核基因突变的基因治疗成功实现视觉重塑。

LHOH是一种由线粒体基因突变引起的遗传性视神经病，在我国患者超过10万人是罕见病中的常见病。其主要影响青壮年男性，临床表现为无痛性视力急剧下降，严重可致失明。LHON作为一种典型的线粒体疾病，其发病具有不完全外显的特征，在不同人群中的外显率差异表明核修饰基因在LHON的发病中起到重要作用。然而，受限于线粒体基因编辑技术的瓶颈，以往LHON的研究大多局限于患者源细胞水平，长期以来缺乏理想的动物模型，对核修饰基因与线粒体基因突变协同作用的组织特异性致病机制认知有限，且缺乏有效治疗手段。

管敏鑫教授团队深耕LHON致病机制和临床转化研究已有20多年，建立了近2000个中国人群LHON家系的大队列，鉴定了多个新的LHON相关线粒体基因组突变，绘制了中国人群特有的LHON线粒体基因突变频谱。在前期工作中，团队借助全外显子测序技术，首次在携带LHON相关线粒体m.11778G>A和m.3635G>A突变的LHON家系中鉴定出核修饰基因YARS2，该基因编码线粒体酪氨酸氨酰tRNA合成酶，可与线粒体基因突变协同作用提升疾病外显率。

在此项研究中，该团队构建了同时携带Yars2和线粒体COX1双突变的小鼠模型，并开展了系统性的视网膜表型分析。实验结果显示，携带单一突变的小鼠仅出现轻微症状，而双突变小鼠表现出严重的眼底异常、视网膜电生理下降等病理特征，这与同时携带Yars2和线粒体突变的LHON患者的临床症状一致。生化分析发现，Yars2突变主要影响线粒体基因组的翻译以及呼吸链复合体I、III和IV的组装与活性，而COX1突变则降低了复合体IV的活性，二者的协同作用加剧了线粒体功能障碍和氧化应激。进一步的研究发现，线粒体COX1突变主要导致细胞凋亡，而Yars2突变则主要导致细胞铁死亡，两种突变的组合加剧了视网膜神经节细胞和光感受器的退化。

图1 “双重打击”致病机制及基因治疗机制示意图

在此基础上，研究人员向双突变小鼠的眼球玻璃体腔中，注射携带野生型Yars2序列的腺相关病毒（AAV），以实现视觉重塑。实验结果表明，外源性表达Yars2可有效改善双突变小鼠视网膜中的线粒体翻译缺陷，提高线粒体复合体功能，并抑制铁死亡发生。最后，基于Yars2的基因治疗成功减少了小鼠眼底病灶，恢复了视网膜厚度与神经节细胞数量，有效矫正了视网膜功能障碍。

综上所述，该研究阐明了核修饰基因与线粒体基因突变在视网膜组织水平的协同致病机制，并通过AAV介导的矫正核基因突变成功实现视觉恢复，验证了该基因治疗方案的有效性和安全性，为后续的临床转化研究奠定了科学依据和技术支撑。

浙江大学2021级博士研究生李慧莹和浙江大学国际健康医学研究院博士后艾成为论文共同第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授为论文通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目的支持。

通讯作者介绍

管敏鑫，浙江大学求是讲席教授。1983年毕业于杭州大学生物系，1993年获澳大利亚国立大学博士学位；1993-1999年任加州理工学院博士后；1999-2011年在辛辛那提大学儿童医院任助理教授、副教授、教授；2011年加盟浙江大学，曾任生命科学学院院长、医药学部副主任，现任遗传学研究所所长、国际医学院遗传医学中心主任。

曾获5项美国国立卫生研究院RO1基金，主持973计划，科技部研发计划，国家自然科学基金重点项目等课题。长期从事遗传性线粒体疾病的基础研究和临床转化，特别针对一种典型的母系遗传的严重视觉顽疾－Leber遗传性视神经病变（LHON），从遗传规律、致病机制和精准诊治等方面进行了系统全面的研究，并与国内多家单位合作建立了该病的诊断治疗研究体系，收集了近2000例LHON家系，阐明了中国人群LHON的临床特征、遗传规律，完善了诊断标准，建立了数据库。首次绘制了中国LHON人群线粒体基因组突变频谱；明确了3个线粒体基因突变（11778G>A、14484T>C和3460G>A）是中国LHON人群的主要致病位点；发现了多个中国人群特有的线粒体突变位点以及新的线粒体遗传修饰因子，被OMIM和MitoMap等国际权威数据库命名为“LHON-modulator”；率先鉴定了影响LHON发生的核修饰基因YARS2和PRICKLE3，提出的核修饰基因和线粒体基因相互作用双重打击致病的理论, 解开了男性好发这一公认的未解之谜；鉴定了LHON的染色体显性遗传致病基因CRYAB，确认了LHON不完全是由母系遗传引起的；揭示了LHON相关线粒体基因突变的视网膜细胞特异性致病机制，发现线粒体功能障碍可导致视网膜维生素A代谢异常，维生素A补充能够有效恢复线粒体功能并矫正视觉缺失，为LHON提供了全新的治疗策略。基于CRISPR/Cas9基因编辑技术和诱导多能干细胞（iPSC）技术，成功实现LHON患者视网膜神经节细胞（RGC）形态和功能重塑，为LHON的治疗带来“新的曙光”; 揭示了线粒体ND6异位表达纠正LHON相关m.14484T>C突变引起的线粒体功能障碍的新机制，为研究LHON基因治疗的有效性和安全性提供了全新视角。

开发了LHON相关基因突变的检测技术，授权国家发明专利4件，相关成果获国家科技进步二等奖（2007年）。已在国内外专业期刊上发表LHON相关研究论文近90篇(其中J Clin Invest 1篇、J Med Sci 1篇，JCI Insight 3篇，JGG 1篇，Ophthalmology 2篇、Invest Ophthalmol Vis Sci 8篇、Hum Mol Genet 7篇、JBC 4篇)；连续12年（2014-2025年）入选“Elsevier生化、遗传和分子生物学”高被引学者。曾获2次国家科技进步二等奖、谈家桢生命科学创新奖等奖励；授权国家发明专利11件；主编《医学遗传学》等教材；曾担任美洲华人遗传学会主席（2007-2008）和亚洲线粒体医学及研究学会主席（2011-2014）。现任中国遗传学会副理事长。