心肌细胞横小管（T-tubule）是质膜内陷形成的规则管状结构，是心肌细胞结构和功能成熟的关键标志物。其结构紊乱与心力衰竭、心律失常等重大心脏疾病密切相关。此前研究发现多种蛋白参与横小管的结构维持，但直接控制质膜内陷形成横小管的核心分子机制并不清楚。2026年3月20日，浙江大学韩佩东研究团队在Circulation Research发表文章“ESCRT-mediated machinery directly drives cardiac T-tubule formation”，揭示了内体分选转运复合物（ESCRT）介导的质膜形变是心肌细胞横小管形成的核心机制。在心肌细胞的发育过程中，ESCRT复合物的Tsg101和Chmp4b等亚基，通过时序性组装以及与磷脂分子的互作，介导了横小管的形成和空间结构维持。该发现为心脏疾病的干预提供了新的分子靶点。

ESCRT蛋白复合物是介导细胞质膜和内膜重塑的重要分子机器，参与多囊泡体形成、胞质分裂、膜修复等多种生物学过程。该研究聚焦ESCRT复合物中的Tsg101（ESCRT-I亚基）和Chmp4b（ESCRT-III亚基），通过构建心肌细胞特异性基因敲除模型，结合CRISPR/Cas9/AAV9介导的基因编辑、脂质体重建等多种手段，系统解析了ESCRT在横小管形成和维持中的功能。

  研究发现，Chmp4b在小鼠出生后心肌细胞发育过程中逐步定位到横小管与肌浆网形成的心肌二联体区域。Chmp4b敲除会导致横小管完全缺失，同时出现严重的心室重构、收缩功能障碍，所有敲除小鼠在出生后16天内全部死亡。进一步的机制研究表明，Chmp4b的多聚化是其驱动心肌细胞膜内陷的关键：在心肌细胞发育过程中，Chmp4b从胞质中的单体状态逐渐聚合形成多聚体，与细胞膜上的PtdIns (4,5) P2等磷脂结合，直接驱动细胞膜内陷形成横小管。

而Tsg101作为上游调控因子，在横小管形成初期促进Chmp4b的聚合化，是Chmp4b发挥功能的必要条件；但在心肌细胞成熟以后，Tsg101会从ESCRT复合体中解离，而Chmp4b则持续锚定在横小管上，成为维持其结构稳定的核心蛋白。团队还通过诱导性基因敲除模型证实，成年小鼠心肌细胞中敲除Chmp4b会导致横小管结构缺失，而敲除Tsg101则对成熟横小管无显著影响，明确了两者在心肌细胞发育不同阶段的差异化功能。更重要的是，研究发现扩张型心肌病患者心肌组织及心力衰竭小鼠模型中，Chmp4b的表达水平显著降低，提示Chmp4b的表达异常可能是心脏疾病中横小管结构紊乱的重要原因。此外，研究还发现恢复Chmp4b的表达或其聚合化状态，可挽救横小管缺陷，为后续靶向干预提供了关键实验依据。

  该研究首次证实ESCRT介导的质膜形变是横小管形成的核心驱动力，明确了Chmp4b和Tsg101在这一过程中作用及分子调控网络。研究结果不仅为理解心肌细胞的发育和功能调控提供了新的理论基础，更发现了ESCRT这一潜在的心脏疾病新靶点，为心脏疾病的精准治疗提供了新的研究方向。

浙江大学韩佩东教授为本文通讯作者。实验室助理研究员汪新建和博士后韩淑娴为论文共同第一作者。研究工作得到了浙江大学孙启明教授、周春教授、吴鸿昆研究员，以及University of Iowa宋龙生教授的大力支持。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金项目资助。韩佩东教授长期关注心肌细胞结构重塑在心脏发育和疾病中的作用机制。近年来以通讯作者发表研究工作：Circulation 2024, Circulation Research 2025, Circulation Research 2026, Science Advances 2025, eLife 2025, J Mol Cell Cardiol 2024等。