2026年1月23日，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在Journal of Biological Chemistry在线发表了线粒体tRNA修饰酶TRMU缺陷导致肝脏特异性损伤的最新研究成果（原文链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)00038-4/fulltext）。该研究基于trmu基因敲除的斑马鱼模型，系统阐明了线粒体tRNA修饰酶trmu缺陷引起组织特异性的线粒体tRNA代谢损伤及线粒体功能障碍，最终导致肝脏特异性损伤的致病机制。
TRMU作为一种核基因编码的线粒体蛋白，主要负责线粒体tRNA摆动位置（U34）的s2修饰。该修饰能限制tRNA尿苷的摆动能力，增强对以嘌呤结尾密码子的识别精度，避免与以嘧啶结尾的近同源密码子发生误配，从而保障线粒体蛋白质翻译的准确性。临床上，TRMU基因的致病性突变与婴儿急性肝衰竭密切相关。患者常表现为黄疸、肝肿大、腹水、高乳酸血症及肝细胞微泡脂肪变性等症状。自2009年TRMU被确定为婴儿肝衰竭的致病基因以来，其导致肝脏特异性损伤的机制尚不明确，针对性治疗策略缺乏系统性的理论指导。
在本研究中，团队成员首先对斑马鱼各组织进行生理形态检测，发现trmu缺陷的斑马鱼仅肝脏出现特异性的生理形态改变。进一步分析显示，突变斑马鱼肝脏组织呈现明显的脂肪变性、肝细胞肿大和整体肝脏增大，与临床携带TRMU突变患者的肝脏损伤表型相吻合。
随后，研究团队对trmu缺陷斑马鱼各组织线粒体tRNA代谢及呼吸链复合体功能进行进一步检测。结果表明，不同组织中线粒体tRNA U34位点的硫修饰水平及呼吸链复合体功能具有明显的组织差异性。与其他组织相比，肝脏中线粒体tRNA结构变化最为显著，电泳迁移率明显改变，稳态水平异常升高，提示肝脏细胞线粒体tRNA代谢受到严重影响。这种tRNA代谢紊乱进一步导致肝脏呼吸链复合体的组装、稳定性及活性严重受损。
特别值得注意的是，肝脏中特异的呼吸链复合物II活力低下，提示肝脏线粒体的电子传递链组成与其他器官可能存在较大差异。在所有检测的器官中，肝脏和眼睛表现出高比例的复合物I与复合物II活性和蛋白水平，这意味着这两类组织线粒体更依赖于复合物I介导的电子传递通路。这一代谢特点导致肝脏对trmu缺陷导致复合物I的组装和功能损伤尤为敏感。
综上所述，本研究系统揭示了线粒体tRNA修饰酶TRMU缺陷引发组织特异性线粒体功能障碍的机制：TRMU缺失干扰线粒体tRNA代谢及相关翻译因子表达，进而导致氧化磷酸化复合物组装与活性受损，最终诱发肝脏特异性病变。该发现为理解肝脏特异性线粒体疾病的发病机制提供了新视角，也为相关肝病的治疗策略开发奠定了理论基础。
该研究受到科技部重点研发计划和国家自然科学基金等的支持。浙江大学国际健康医学研究院博士后何晓，浙江大学国际健康医学研究院特聘研究员张青海为本文第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授为本文通讯作者。
通讯作者介绍
管敏鑫，浙江大学求是讲席教授，973首席科学家。1983年毕业于杭州大学生物系，1993年获澳大利亚国立大学博士学位；1993-1999年任加州理工学院博士后；1999-2011年在辛辛那提大学儿童医院任助理教授、副教授、教授；2011年全职回到浙江大学工作，曾任生命科学学院院长、医药学部副主任，现任遗传学研究所所长。
曾获5项美国国立卫生研究院RO1基金，主持973计划，科技部重点研发计划，国家自然科学基金重点项目等课题。长期从事遗传性线粒体疾病的基础研究和临床转化，已建立3000余家系的母系遗传性耳聋、2000余家系的遗传性视神经病变的队列，围绕这些线粒体功能障碍所致出生缺陷的致病机制和精准诊治，开拓创新，取得了一系列具有国际领先水平的原创性研究成果并形成重要的理论体系。破解氨基糖苷类抗生素“一针致聋”之谜，发现了3个调控线粒体12S rRNA基因突变耳聋表型表达的核修饰基因TRMU、MTO1、GTPBP3，创新性地提出了核修饰基因和线粒体基因相互作用导致耳聋的新理论；多维度诠释线粒体tRNA突变位点通过影响tRNA结构稳定性、转录前体剪切、核苷酸修饰、氨基酰化以及线粒体DNA复制导致耳聋的新机制；在耳聋患者源的遗传缺陷型组织中实现iPSC的遗传矫正，实现听力功能重塑；授权国家发明专利9件，多项成果得到转化和广泛应用。
管敏鑫教授累计在J Clin Invest、Am J Hum Genet、Nucleic Acids Res、Circ Res等期刊上发表论文249篇；连续10年（2014-2023年）入选“Elsevier生化、遗传和分子生物学”高被引学者。曾获2次国家科技进步二等奖、谈家桢生命科学创新奖等奖励；授权国家发明专利11件；主编《医学遗传学》等教材；曾担任美洲华人遗传学会主席（2007-2008）和亚洲线粒体医学及研究学会主席（2011-2014）。
