卵泡发生中，颗粒细胞通过增殖与分化，发挥组成表皮、转导信号、运输营养、促进排卵等多样的功能。这些过程受胰岛素/胰岛素样生长因子信号等保守的分子机制调节，以平衡资源在生存与生殖之间的分配。然而，胰岛素信号活性在颗粒细胞发育中受到怎样的精密控制，以及其下游具体的效应因子尚不清楚。
2026年1月3日，浙江大学一带一路国际医学院何峰/马骏团队在《EMBO Reports》发表了题为 “An insulin receptor activity surge in follicle cells drives vitellogenesis by upregulating CrebA” 的文章（https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-025-00672-6），首次发现果蝇卵巢颗粒细胞在特定发育阶段会出现胰岛素受体活性的激增，而该分子事件对卵黄生成和卵子发生至关重要，并且其信号转导轴在人类中保守。
研究组在果蝇模型中构建了基于相分离技术的胰岛素活性报告系统，定量描绘了胰岛素受体（InR）活性在颗粒细胞中的时空图谱，揭示了InR活性在卵子发生中期（stage 9前后）呈现暂时性激增。在胰岛素受体功能缺失（InRDN）或高糖饮食（HSD）的果蝇中，该信号显著减弱，卵泡大量阻滞于该阶段之前。通过对HSD果蝇卵巢进行单细胞转录组分析，发现颗粒细胞在stage 8后期产生全新的发育分支，并以四个转录因子介导的调控网络显著下调为主要特征，其中CREB家族的转录因子CrebA可能最为关键。
进一步实验证实了，卵巢胰岛素抵抗或颗粒细胞胰岛素活性缺陷，不仅导致CrebA表达水平明显降低，而且下调基因与CrebA的靶基因高度重叠：均有大量分泌相关基因富集，譬如卵黄蛋白和卵黄膜蛋白。相应的，颗粒细胞特异性敲低CrebA造成与HSD果蝇类似的卵子发生表型，如卵母细胞中卵黄蛋白的积累减少、卵黄膜的电镜结构缺陷；而颗粒细胞特异性过表达CrebA，可以挽救InRDN果蝇或HSD果蝇的这些表型。这些结果表明胰岛素信号通过调控CrebA来影响颗粒细胞的分泌功能。重要的是，卵子发生中颗粒细胞内的胰岛素受体活性，与FoxO蛋白的核定位和CrebA表达密切相关：InR激活时，FoxO滞留胞质而CrebA高表达；InR失活时，FoxO入核并结合CrebA基因从而抑制其转录。该机制在人卵巢颗粒细胞中保守：FOXO1负调控CREB3L2，而CREB3L2正调控雌二醇的分泌。
综上，本研究首次提出了胰岛素信号通路在卵子发生中是动态变化甚至短暂激活的，揭示了CREB3L2/CrebA转录因子在转导胰岛素信号的这种阶段特异性效应、提升颗粒细胞分泌功能方面具有关键作用，为理解生殖代谢紊乱及相关疾病提供了新视角。
浙江大学医学院2025级博士王晓亚和2019级博士刘焕举（现为海军军医大学基础医学院讲师）为该论文的并列第一作者，2018级博士生尹智永（现为美国贝勒医学院衰老研究中心博士后）、2025级博士生邵天宁、2024级硕士生李琳为共同作者。感谢浙江大学杨小杭教授和黄海研究员及香港科技大学阎言教授提供果蝇品系。该工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金项目资助及浙江大学医学院附属妇产科医院和附属第四医院的支持。
