先天性心脏病（Congenital Heart Defects，CHD）是临床最常见的先天发育缺陷，发生于约0.8%的胎儿。然而，目前约85%的CHD病因仍不明确，这给临床防治带来了重大挑战。2025年12月4日，浙江大学遗传学研究所许志宏研究员团队在 National Science Review（《国家科学评论》，简称NSR）发表了题为 Maternal BHPF Exposure as a Risk Factor for Congenital Heart Disease in Fetuses 的研究论文[1]。该研究指出，广泛使用的塑料添加剂双酚芴（BHPF）暴露可能是胎儿CHD的重要危险因素。
在2023年，该团队已发现在动物模型中BHPF能够通过干扰 YTHDF2-m6A-GCH1 通路诱发心肌细胞铁死亡，最终导致心力衰竭，并在浙江省孕妇人群中检测到BHPF的高频暴露[2]，该工作获得EurekAlert! 的报导。在此基础上，本研究进一步结合临床样本检测、流行病学研究设计及哺乳动物暴露模型干预，阐明了母体BHPF暴露与胎儿CHD之间的显著关联。研究不仅提出了环境污染物可能成为胎儿先天发育缺陷的重要致病因素，为CHD的防治提供了新的科学依据，还通过机制与临床前研究发现，临床用药——沙丙蝶呤（Sapropterin Dihydrochloride, SD）能够缓解YTHDF2缺失所致心力衰竭，提示其具有潜在的临床干预价值。
AAAS科研新闻平台EurekAlert! 对本团队前期发现BHPF具心脏发育毒性的报导
本研究在孕妇血清、羊水及胎儿脐带血样本中检测到 10 种双酚 A（BPA）替代物。值得关注的是，其中BHPF的暴露特征尤为突出：在孕妇血清中的检出率高达100%，羊水和脐带血样本中的检出率分别为 84.9% 和 46.7%（图1b-c），提示 BPA 替代物在母婴群体中存在普遍暴露现象。为进一步明确 BHPF 暴露与胎儿CHD的关联性，本研究采用病例对照研究设计，从杭州地区 21943 名孕妇人群中筛选 21 例孕育 CHD 胎儿的孕妇作为病例组，并按 1:2 比例匹配 42 名孕育健康胎儿的孕妇作为对照组（图1a）。研究结果显示，病例组孕妇血清、羊水及脐带血中的 BHPF 浓度均显著高于对照组（图1d），表明孕妇BHPF暴露是胎儿先天性心脏病的潜在危险因素。
图1 BHPF在先心病组母体样本中检出浓度显著高于对照组
进一步分析显示，高频饮用塑料瓶装饮料的孕妇比例在病例组（孕育 CHD 胎儿，28.6%）中显著高于对照组（4.8%）（图2a）；且高频饮用塑料瓶装饮料的孕妇，其母体血清、羊水及脐带血中的BHPF水平均显著高于低频饮用者（图2b）。这些结果指出：1）BHPF能够跨越胎盘屏障，在羊水、脐带血等胎儿相关生物样本中检出并积累，提示该污染物存在明确的跨代暴露风险；2）塑料瓶装饮料的饮用可能是孕妇BHPF暴露的重要途径，且与胎儿CHD的发生风险增加存在关联；3）据此建议孕妇减少塑料瓶装饮料的摄入，以降低BHPF暴露及相关不良妊娠结局的潜在风险。
图2 塑料瓶装饮料高频饮用者与BHPF高浓度水平以及CHD高发生率相关
机制层面，本研究进一步证实：团队前期在动物模型中发现的“BHPF通过下调 YTHDF2-m6A-GCH1-BH4轴介导心脏铁死亡及心力衰竭的分子通路”，在斑马鱼、小鼠及人类中具有高度保守性（图3a-b）。SD是人工合成的四氢生物蝶呤（BH4）类似物，临床主要用于苯丙酮尿症及四氢生物蝶呤缺乏症的治疗。通过建立“SD干预BHPF暴露小鼠模型”，本研究发现SD补充治疗可显著改善BHPF暴露子代小鼠的心脏功能异常：小动物超声检测表明，SD 处理组小鼠的心率、射血分数及短轴收缩率等重要心功能指标均得到明显改善（图3c）；分子水平上，SD 能有效逆转 BHPF 诱导的心脏铁死亡相关分子改变（图3d）；病理学分析进一步证实，SD 可显著减轻 BHPF 暴露引发的心肌炎症反应及纤维化程度。上述结果在动物模型中充分验证了临床用药SD通过调控铁死亡通路发挥心脏保护作用的分子机制，为开发BHPF暴露诱导的心脏发育缺陷的临床干预策略，提供了重要的实验依据与转化研究基础。
图3 临床药物SD在小鼠跨代暴露模型中减轻了BHPF诱导的CHD
综上，本研究发现BHPF在受检孕妇中检出率高达100%，并与先天性心脏病呈显著正相关，提示其已成为迫在眉睫的公共健康威胁；塑料瓶装饮料的使用频率与体内BHPF浓度呈正相关，据此提出孕妇应减少塑料瓶装饮料的摄入，以降低BHPF暴露及相关不良妊娠结局的潜在风险；研究同时发现现有临床用药——SD能够干预BHPF所致的先天性心脏病，提供了潜在的临床处置手段；进一步揭示塑料污染中的BHPF可能是先心病的重要成因，为其防治与临床干预提供了新的视角，并有望推动对BHPF限制使用的政策讨论。
浙江大学遗传学研究所许志宏研究员为本文最后通讯作者，浙江大学医学院附属妇产科医院栗宝华主任医师为共同通讯作者。博士后詹官凯，博士生苏昆卉和浙大妇院江若安副主任医师为共同第一作者，该研究获得了浙江大学公共卫生学院金明娟教授的大力支持，也感谢浙江大学医学院公共技术平台李英娘老师提供的技术支持。
原文链接：
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaf553/8365554?utm_source=authortollfreelink&utm_campaign=nsr&utm_medium=email
参考文献：
1. Zhan G, Su K, Jiang R, et al. Maternal BHPF Exposure as a Risk Factor for Congenital Heart Disease in Fetuses, Natl Sci Rev. 2025;, nwaf553
2. Lin J, Zhan G, Liu J, et al. YTHDF2-mediated regulations bifurcate BHPF-induced programmed cell deaths. Natl Sci Rev. 2023;10(12):nwad227.
AAAS科研新闻平台EurekAlert!报导：https://www.eurekalert.org/news-releases/1000641
