2026年8月22日，Journal of Genetics and Genomics在线发表浙江大学管敏鑫教授团队题为“Genetic architecture and inheritance patterns of Leber hereditary optic neuropathy among 419 Chinese pedigrees carrying the ND4 11778G>A mutation”的研究论文。最新研究揭示：Leber遗传性视神经病（LHON）的发病远比我们想象的复杂，它是线粒体基因与核基因"联手导演"的结果。
一种"女传男不传"却"男多于女"的怪病
Leber遗传性视神经病（LHON）是一种主要袭击15-35岁青壮年男性的遗传性眼病，患者往往在短短数周内双眼视力急剧下降，严重者甚至失明。在我国，这类患者超过10万人。从遗传规律上看，LHON属于线粒体遗传病——突变基因通过母亲传给所有子女，但只有母系后代可能发病，父系后代不会遗传。然而奇怪的是，尽管男女携带突变基因的概率相同，男性患者的数量却明显多于女性。这一困扰医学界多年的谜团，正是管敏鑫教授团队研究的重点之一。
管敏鑫教授团队深耕LHON研究20余年，建立了近2000个中国人群LHON家系的大队列。在最新这项研究中，他们对419个携带m.11778G>A核心突变的汉族家系进行了系统分析，涵盖5262名母系亲属。
主要线粒体突变只是疾病发生的起点
线粒体是细胞内重要的能量代谢细胞器，通过氧化磷酸化为细胞活动提供能量。与其他细胞器不同，线粒体拥有自身的遗传物质，即线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。人类mtDNA主要经母系遗传，因此由mtDNA突变引起的疾病通常具有母系传递特征。LHON最常与影响线粒体呼吸链复合体I的突变有关。复合体I是细胞能量产生系统的重要组成部分。其中，线粒体ND4基因的m.11778G>A突变是中国人群中最常见的LHON相关突变，也是全球范围内LHON最主要的致病突变之一。然而，一个关键现象是：许多携带m.11778G>A突变的人终生并不会发生视神经病变。我们的大家系研究充分显示了这种临床差异的显著程度。在419个家系中，共有1,172名母系成员发生视神经病变，而另外4,090名母系成员及其他家系成员未受影响。患者的视力损害程度从轻度到极重度不等，发病年龄也存在很大差异。
由此产生一个核心问题：既然携带相同的主要致病突变，为什么不同个体的临床结局会如此不同？
当研究视角从单个患者扩展到完整家系时，这一问题的答案开始逐渐显现。在419个家系中，89个家系表现出典型的母系遗传，其余330个家系则呈现非典型或更加复杂的遗传模式。其中，209个家系仅有一名母系成员患病，表现为散发病例；29个家系仅男性母系成员患病，9个家系仅女性母系成员患病，另有83个家系呈现母系遗传与孟德尔遗传可能共同参与的复杂模式。这些结果表明，即使携带相同的m.11778G>A突变，家系中的疾病传递方式也可明显不同。疾病外显率——即突变携带者中实际出现临床症状的比例——同样存在显著差异。在具有LHON家族史的家系中，外显率为8%～81.8%，平均31.8%；在全部419个家系中，总体外显率为21.57%。这些结果提示，m.11778G>A突变并不是一个“一旦存在就必然导致失明”的遗传开关。更合理的解释是，该突变首先形成疾病易感基础，而其他遗传和环境因素进一步决定线粒体功能是否跨越致病阈值。
一个令人惊讶的发现是：近半数家系（209个）中，只有一个人发病。这说明，仅仅携带m.11778G>A这一个"罪魁祸首"突变，并不足以让人患病——背后一定还有其他"帮凶"在推波助澜。研究团队通过全线粒体DNA测序和单倍群筛选，成功揪出了这些"帮凶"：
线粒体内的"同伙"：
- 某些线粒体单倍群（如D4j、M7、M9、M10）在发病家族中显著富集，相当于给疾病"开了绿灯"
一类重要的疾病修饰因素就存在于线粒体基因组本身。在人类长期进化过程中形成了不同的线粒体遗传谱系，即线粒体单倍群（haplogroup）。不同单倍群由一系列共同遗传的mtDNA变异组合所定义。多数单倍群相关变异本身并不致病，但特定遗传背景可能改变主要致病突变的生物学效应，从而影响疾病外显率和临床表现。通过对419个LHON家系进行完整线粒体基因组测序，并与485名汉族健康对照者比较，我们发现若干线粒体单倍群与LHON的临床表达相关。特别是D4j、M7、M9和M10单倍群，在具有LHON阳性家族史的家系中明显富集。部分线粒体遗传背景还与较高的疾病外显率相关。例如，D4j、M9和M10单倍群家系的平均外显率接近40%，而散发家系的平均外显率约为11%。这些结果提示，主要致病突变的临床效应不仅取决于突变本身，也受到其所在整个线粒体基因组背景的调控。
- 线粒体基因变异——会与核心突变"狼狈为奸"，协同加剧线粒体功能障碍
我们还发现，一些家系除m.11778G>A突变外，同时携带其他可能具有修饰作用的mtDNA变异。其中部分变异位于呼吸链蛋白编码基因，另一些则位于线粒体tRNA基因；后者对于线粒体蛋白质合成和氧化磷酸化功能至关重要。这些额外变异可能进一步削弱线粒体功能。可以将这一过程理解为能量系统中的“多重打击”：主要突变首先造成相对轻度的功能缺陷，其他遗传变异进一步叠加，使线粒体功能下降并可能越过组织特异性的致病阈值，此时易感细胞便难以维持正常功能。这一机制对于视网膜神经节细胞可能尤其重要。视网膜神经节细胞的轴突构成视神经，其特殊的结构和较高的能量需求使其对线粒体功能障碍尤为敏感。这些次级突变会破坏细胞能量工厂（复合物I）或线粒体tRNA的代谢，进一步提高患病风险。
细胞核里的"幕后推手"：
- 研究团队还发现了两个关键的核修饰基因PRICKLE3和YARS2，它们位于细胞核的染色体上，却能与线粒体突变"里应外合"
线粒体的正常功能并不能仅依靠mtDNA维持。事实上，绝大多数线粒体蛋白由核基因编码。因此，核基因变异也可能修饰mtDNA突变的生物学效应，并影响LHON的临床表达。既往研究已发现，PRICKLE3和YARS2可作为核基因修饰因子，与LHON相关mtDNA突变发生遗传互作。
- 此外，X染色体上也存在性别特异性的调节因子——这恰好解释了为什么男性更容易发病：男性只有一条X染色体，缺乏"备用拷贝"的保护
本研究队列中的部分家系也携带这些基因的罕见致病性变异。此外，29个家系仅有男性母系成员患病，也提示X染色体相关修饰因子可能参与疾病表达；而少数仅女性成员患病的家系则提示性别相关因素可能更加复杂。因此，LHON的临床表现可能反映了人体细胞内两套遗传系统——线粒体基因组与核基因组——之间复杂的相互作用。
"双重打击"理论：疾病是多方"共谋"的结果
基于这些发现，管敏鑫教授团队提出了LHON致病的"核质互作、双重打击"理论： 疾病的发生不是单一基因突变的"独角戏"，而是线粒体基因突变与细胞核基因修饰因子相互作用的结果。只有当"核基因突变"与"细胞质修饰因子"同时存在，才会突破人体的代偿能力，最终导致视神经受损。
LHON多因素致病假说模型
提出LHON多因素致病模型
我们的研究支持一种多因素LHON发病模型：m.11778G>A突变构成主要遗传易感基础，但最终是否发生视神经病变以及疾病严重程度，还受到线粒体单倍群、继发性mtDNA变异、核基因修饰因子、性别相关因素以及环境暴露等多重因素的共同影响。环境因素可能构成另一层风险。既往研究提示，吸烟、过量饮酒以及某些环境应激可能增加LHON突变携带者发生视力损害的风险，并与遗传易感因素共同影响疾病发生。这些发现有助于解释一个长期困扰线粒体医学领域的问题：为什么同一家系中携带相同主要线粒体突变的两个人，临床结局却可能截然不同——一人在年轻时发生严重视力丧失，而另一人可能终生保持正常视力。这一认识对遗传咨询具有重要意义。检测到LHON主要致病突变是风险评估的重要基础，但仅凭这一突变仍难以准确预测个体是否发病。未来更精确的风险分层可能需要综合考虑整个线粒体基因组、核基因修饰因子、家族史、性别以及环境暴露等因素。这些发现也为未来治疗策略提供了新的思路。除针对主要ND4突变本身进行干预外，还可进一步探索影响线粒体功能阈值、核质互作及细胞应激反应的关键通路，从而发展更加精准的治疗方案。
更重要的是，这项研究进一步拓展了我们对LHON遗传机制的认识。LHON并非单一线粒体突变必然导致的结果，而是一个多层次遗传架构共同作用的疾病：主要mtDNA突变与线粒体遗传背景、核基因以及环境因素相互作用，最终决定视网膜神经节细胞是否跨越功能失代偿阈值并发生视神经病变。理解这些复杂的相互作用，使我们更接近回答线粒体医学领域的核心问题之一：为什么同一个线粒体突变，在一个人身上可能导致严重疾病，而在另一个人身上却可以终生保持临床沉默？
这一理论打破了传统上认为LHON是单纯母系遗传病的认知，构建了一幅更为全面的LHON遗传图景。
从"知其然"到"精准治疗"
这项研究的意义不仅在于解谜，更在于为精准治疗指明了方向：
- 未来有望根据患者的线粒体单倍群和核修饰基因型，预测发病风险
- 针对线粒体和核基因变异的特定通路，可以设计个性化的干预策略。例如，团队此前已发现维生素A补充能有效改善部分LHON患者的线粒体功能和视觉缺失，为临床治疗开辟了新途径
综上，管敏鑫教授团队的这项研究告诉我们，LHON不是"一个突变定生死"的简单遗传病，而是线粒体与细胞核基因"多方博弈"的结果。理解这场博弈的规则，正是迈向精准防治的第一步。
作者简介
浙江大学冀延春、孟飞龙和高应龙为该论文共同第一作者；浙江大学遗传学研究所、浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学“一带一路”国际医学院、浙江大学国际健康医学研究院管敏鑫教授为通讯作者。相关工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。
引用本文
Yanchun Ji, Feilong Meng, Yinglong Gao, Zhipeng Nie, Yunfan He, Juanjuan Zhang, Ya Li, Minglian Zhang, Jianyong Wang, Yongming Zhang, Shihui Wei, Jun Qin Mo, Min-Xin Guan. (2026). Genetic architecture and inheritance patterns of Leber hereditary optic neuropathy among 419 Chinese pedigrees carrying the ND4 11778G>A mutation. Journal of Genetics and Genomics. DOI: 10.1016/j.jgg.2026.08.007.
通讯作者
管敏鑫
管敏鑫，浙江大学求是讲席教授。1983年毕业于杭州大学生物系，1993年获澳大利亚国立大学博士学位；1993—1999年在加州理工学院从事博士后研究；1999—2011年在辛辛那提大学儿童医院历任助理教授、副教授和教授；2011年加盟浙江大学，曾任浙江大学生命科学学院院长、医药学部副主任，现任遗传学研究所所长、国际医学院遗传医学中心主任。曾获5项美国国立卫生研究院R01基金，主持国家“973”计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等课题。
长期从事遗传性线粒体疾病的基础研究与临床转化，尤其围绕Leber遗传性视神经病变（LHON）的遗传规律、致病机制和精准诊治开展系统研究。团队联合国内多家单位建立LHON临床诊断与研究体系，收集近2000个LHON家系，系统解析中国人群LHON的临床特征和遗传规律，并建立相关家系数据库；绘制中国LHON人群线粒体基因组变异谱，明确m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A为中国人群最主要的LHON致病突变，并围绕m.3635G>A、m.3866T>C、m.12338T>C以及m.3394T>C、m.4435A>G、m.14502T>C和m.15951G>A等线粒体变异开展了遗传学与功能研究，揭示线粒体遗传背景对LHON表型表达的重要修饰作用。
在核—线粒体遗传互作方面，团队鉴定了YARS2和PRICKLE3等LHON核遗传修饰因子，提出核基因与线粒体基因互作共同影响LHON表型表达的遗传学模型，为理解疾病的不完全外显和男性偏倚提供了重要机制线索；同时围绕CRYAB相关遗传模式开展研究，进一步拓展了对LHON复杂遗传架构的认识。基于CRISPR/Cas9基因编辑和诱导多能干细胞（iPSC）技术，团队在患者来源细胞模型中开展遗传缺陷矫正和视网膜神经节细胞表型重塑研究，并探索线粒体ND6异位表达改善m.14484T>C相关线粒体功能障碍的机制，为LHON精准干预和基因治疗研究提供了新的实验依据。
围绕LHON及其他遗传性线粒体疾病，团队还开发了相关基因突变检测技术并推动成果转化。管敏鑫教授在J Clin Invest、JCI Insight、Am J Hum Genet、Nucleic Acids Res、Hum Mol Genet、Ophthalmology、Invest Ophthalmol Vis Sci、Circ Res等期刊发表系列研究论文。曾获两项国家科技进步二等奖、谈家桢生命科学创新奖等奖励，获授权国家发明专利11件，主编《医学遗传学》等教材；曾任美洲华人遗传学会主席（2007—2008年）和亚洲线粒体医学及研究学会主席（2011—2014年），现任中国遗传学会副理事长。
