Leber遗传性视神经病变是由母亲父亲双方基因突变所致

Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种典型的母系遗传性视神经萎缩，预计在我国患者多达10万人。该病好发于青少年男性，主要累及视网膜视神经节，表现为双眼同时或先后急性或亚急性视力减退，视力损伤不可逆，给患者和家庭带来沉重的痛苦和经济负担。该病的典型特征是母系遗传，即女传男不传。该病具有男性好发特征，其机制仍是LHON领域研究30年的未解之谜；不完全外显的特性是指致病性线粒体DNA突变累及母系成员，但并不是所有母系成员都表现出LHON症状，提示核修饰基因、线粒体遗传修饰因子等在其发病过程中起重要作用，但至今尚未完全鉴定，仍是困扰医学界的重要难题。

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图1.携带相同突变的LHON家系，外显率差异显著

发现LHON混合遗传模式，提出了核修饰基因与线粒体基因相互作用调控LHON表型表达的“双重打击”的新理论

LHON的不完全外显以及男性好发等特点提示核修饰基因在LHON的致病机制中起着决定性作用，但这类基因一直未被鉴定，成为困扰医学界的未解之谜。浙江大学管敏鑫教授团队首次鉴定了影响LHON相关m.11778G>A突变表型表达的核修饰基因PRICKLE3和YARS2，阐明其与原发突变m.11778G>A协同作用导致LHON表型表达的致病新机理。

X连锁核修饰基因PRICKLE3是编码一种高度保守的影响细胞极性的线粒体蛋白。对携带m.11778G>A突变的211个中国和58个高加索LHON家系进行Sanger测序验证，只有同时携带PRICKLE3 c.157C>T和m.11778G>A突变的母系成员发病，而携带单突变的母系成员则视力正常。细胞水平发现PRICKLE3突变影响了线粒体ATP合酶的组装、稳定性和功能从而影响ATP合成。PRICKLE3突变和线粒体基因11778G>A突变协同作用，加重了线粒体功能障碍。Prickle3基因敲除的小鼠呈现明显ATP合酶缺陷、视神经节细胞退行性变、眼底血管异常等LHON病人典型的临床表型。该研究首次揭示了X连锁核修饰基因在LHON发病中，尤其是男性好发中起关键作用。

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图2. X连锁基因PRICKLE3调控m.11778G>A突变引发的LHON表型表达

常染色体隐性核修饰基因YARS2编码线粒体酪氨酰-tRNA合成酶。对携带m.11778G>A突变的167个家系的母系成员进行Sanger测序验证，发现同时携带YARS2 c.572G>T纯合突变和m.11778G>A突变者发病，而仅携带单突变的家族成员则不发病。通过对患者源的细胞系进行生化分析，发现YARS2突变减少线粒体tRNATyr氨酰化及稳态水平，影响线粒体蛋白合成，降低呼吸链酶活力、氧耗速率和ATP合成，导致氧自由基增加，造成线粒体功能障碍。YARS2突变和线粒体11778G>A突变相互作用加重了由m.11778G>A引发的线粒体功能障碍，达到发病阈值，从而导致LHON的发生。

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图3. 线粒体酪氨酰tRNA合成酶YARS2调控OXPHOS复合体I组装

综上所述，管教授团队首次发现了LHON的混合遗传模式，提出了核修饰基因与线粒体基因互作导致LHON发生的“双重打击”的新理论，线粒体DNA突变造成轻微的线粒体功能缺陷，不足以导致LHON表型表达，核修饰基因PRICKLE3和YARS2突变加剧了线粒体功能障碍，达到发病阈值，从而导致LHON的发生。这些研究揭示了不完全外显、表型差异的机制，破解了男性好发的这一30年未解之谜，这是线粒体病LHON致病机制研究的一次里程碑式的突破。

参考文献

1. Yu J, et al. PRICKLE3 linked to ATPase biogenesis manifested Leber's hereditary optic neuropathy. J Clin Invest. 2020;130(9):4935-4946.

2. Jiang P, et al. The exome sequencing identified the mutation in YARS2 encoding the mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase as a nuclear modifier for the phenotypic manifestation of Leber's hereditary optic neuropathy-associated mitochondrial DNA mutation. Hum Mol Genet. 2016;25(3):584-96.

3. Chen JR, et al. Nuclear modifier YARS2 allele correction restored retinal ganglion cells-specific deficiencies in Leber's hereditary optic neuropathy. Hum Mol Genet. 2023;32(9):1539-1551.

4. Nie Z, et al. Abnormal morphology and function in retinal ganglion cells derived from patients-specific iPSCs generated from individuals with Leber's hereditary optic neuropathy. Hum Mol Genet. 2023;32(2):231-243.