中国人群Leber遗传性视神经病变（LHON）遗传结构

Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种典型的母系遗传性视神经萎缩，预计在我国患者多达10万人。该病好发于青少年男性，主要累及视网膜视神经节，表现为双眼同时或先后急性或亚急性视力减退，视力损伤不可逆，给患者和家庭带来沉重的痛苦和经济负担。该病的典型特征是母系遗传，即女传男不传。自1988年Wallace教授发现LHON相关的线粒体ND4 11778G>A突变以来，该病的研究主要是在欧洲白人（高加索人群）中进行，而对中国LHON人群缺乏系统性研究；对线粒体ND4 11778G>A，ND1 3460G>A，ND6 14484T>C突变三个最主要的原发性突变位点的研究，也仅局限于线粒体基因突变位点的筛查；该病具有男性好发特征，其机制仍是LHON领域研究30年的未解之谜；不完全外显的特性是指致病性线粒体DNA突变累及母系成员，但并不是所有母系成员都表现出LHON症状，提示核修饰基因、线粒体遗传修饰因子等在其发病过程中起重要作用，但至今尚未完全鉴定，仍是困扰医学界的重要难题。

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图1.LHON眼底表现

中国人群LHON具有独特的遗传结构遗传结构

长期以来，中国人群LHON的线粒体遗传背景、致病基因突变的频谱缺乏系统性研究。浙江大学管敏鑫教授团队致力于LHON的基础研究与临床转化，至今已在全国范围内收集了2000余例LHON家系，通过对家系成员进行线粒体全基因组测序分析，并对致病基因突变位点进行系列功能研究。

（1）发现3个已知的线粒体基因突变位点（ND4 11778G>A、ND6 14484T>C和ND1 3460G>A）是中国LHON人群的主要致病位点，占我国总LHON人群的58.3%，远低于在白种人中所占的比例（95%）。

图2.中国人群和欧洲人群LHON的原发突变比较

（2）鉴定了中国人特有的新原发突变位点：ND1 3635G>A、3733G>A/C、3472T>C、3391G>A、3866T>C、ND4 11253T>C、11204T>C、ND5 12338T>C、ND6 14459G>A、14486A>G，与3个原发位点共同构成68.3%中国LHON人群的分子基础。这些位点位于呼吸链复合物I关键亚基上。这些变异位点影响复合体I的结构和功能异常。

（3）用患者源细胞建立的转线粒体细胞系进行了功能研究，发现这些mtDNA突变导致线粒体呼吸链复合体I活力降低，造成组装障碍、结构不稳定、酶活力降低，进而引发氧化磷酸化功能障碍，ATP合成减少、膜电位降低、自由基产量增加，最终影响能量需求较高的视网膜神经节细胞，引起视网膜神经元退化和凋亡，引起视力下降，最终导致LHON的发生。

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图3.继发性突变与原发突变结构复合体I的结构与稳定

综上所述，管教授团队系统分析了中国人群LHON的线粒体基因组，绘制了中国人群LHON线粒体基因突变频谱，除了已知的3个已知的原发性突变位点（ND4 11778G>A、ND6 14484T>C和ND1 3460G>A）以外，还鉴定了中国LHON人群特有的线粒体基因新突变m.3635G>A、m.12338T>C等12个突变位点。这些结果表明，中国LHON人群的线粒体基因突变频谱和遗传背景，与欧洲白人存在很大的差别。在此基础上，我们建立了适合中国人群的分子诊断体系，研发了一系列快速、准确、有效和经济的分子诊断试剂盒。这一分子诊断体系结合临床诊断，有效地提升了LHON这一典型罕见病的精准诊断。这些LHON新机制研究，将为中国人群LHON的精准治疗提供理论依据和和技术支撑。

参考文献

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