在生命科学的星空中，我们曾长期聚焦于中心法则中的DNA、RNA与蛋白质这些“明星分子”，而忽略了基因表达过程中那些短暂存在却功能深远的“暗物质”——例如内含子剪切产生的环状RNA（circRNAs）和基因重叠区编码的内源性小干扰RNA（endo-siRNAs）。今天，我们将目光投向一类引人瞩目的新型调控分子——tsRNAs（亦称tRFs）。它们源自我们熟知的在翻译过程中的转运RNA，却展现出超越其本职的独立功能。近年研究逐渐揭示tsRNAs在代谢调控与跨代遗传中扮演着关键角色，为理解生命调控机制开启了全新角度。

一、不是简单的降解片段

tsRNAs曾被视为仅仅是tRNA降解过程中产生的片段（图1）。然而，随着高通量测序技术的发展，科学家发现这些“碎片”在不同组织细胞中及不同生理病理状态下表现出特异性表达模式。这强烈提示，tsRNAs并非代谢废物，而是响应特定条件、受精密调控、具备生物学功能的一类分子。

图 1、tsRNAs的生成机制^[2]

二、发挥作用机制的黑箱

与一般的非编码小RNA不同，tsRNAs展现出复杂多元的分子作用机制（图2）。在营养匮乏、氧化应激等压力条件下，细胞内tRNAs内切显著增强，所产生的tsRNAs被视为细胞快速响应环境变化的调控开关。它们可与Argonaute家族蛋白结合，通过序列互补调控靶mRNA的稳定性或翻译效率^[1]；也可不依赖Argonaute，通过与DNA、RNA或蛋白上的某些特定结构域的结合来行使功能。这些经典或非经典的调控机制，是由tsRNAs较为宽广的长度范围、丰富的碱基修饰及内部的茎环结构决定的，是其参与多种生命活动和表观遗传的基础。

图 2、tsRNAs的作用机制^[2]

三、作为代谢的调节器

tsRNAs与代谢调控密切相关，已成为肥胖、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病研究的新热点。已报道的功能包括：1、干预胰岛素信号。在发生胰岛素抵抗的肝细胞与脂肪细胞中，部分tsRNAs显著上升，它们能够直接结合胰岛素信号通路关键分子的mRNA，抑制其蛋白表达，从而加剧胰岛素抵抗，形成代谢恶性循环。2、调控脂质稳态。一项研究表明，来源于tRNA-Glu的tsRNA可通过抑制脂代谢相关基因，推动肝脏脂质堆积，促进非酒精性脂肪肝的进展。3、驱动代谢重编程。在癌细胞中，某些tsRNAs参与调控糖酵解等代谢通路，为肿瘤快速增殖提供物质与能量基础，反映出其在基础代谢调控中的广泛作用。4、介导代谢状态的跨代遗传。精子中的tsRNAs可以将父本代谢状态遗传给子代，进而影响子代的器官发育^[4]。可以说，tsRNAs如同一组精密的“代谢调节开关”，它们的失衡是推动代谢紊乱发生的重要机制之一，而tsRNAs已成为极具潜力的无创诊断标志物。

四、承载记忆的碎片

浙江大学遗传学研究所马骏、何峰课题组在多种生物模型中展开了对tsRNAs在发育与遗传中的功能研究。已发表成果揭示了tsRNAs在多个层面上作为细胞记忆的载体来发挥功能，包括细胞应激、发育重编程和基因沉默等（图3）。最新的工作聚焦tsRNAs在生殖系统中表观遗传修饰中的作用，提出tsRNAs可能以依赖或不依赖PIWI的不同方式来调控转座子活性并影响生殖结局。

从“降解碎片”到生命调控的“精细调节器”，tsRNAs功能的发现历程是科学认知不断跃迁的生动缩影。这些微小的RNA片段，如同细胞深处流动的密码，关联着我们身体的代谢稳态，也承载着跨越代际的遗传信息。下一次当你审视自身健康时，或许会意识到：活跃在你体内的，除了基因的稳定编码，还有那些源自父辈、又被你当前生活方式所塑造的——生命的“小碎片”与“大记忆”。

图 3、tsRNAs在变态发育中的调控机制^[1]

参考文献

[1] Shi J, Xu J, Ma J, He F. tRNA-derived small RNAs are embedded in the gene regulatory network instructing Drosophila metamorphosis. Genome Res. 2023 Dec 27;33(12):2119-2132. PMID: 37973194; PMCID: PMC10760521.

[2] tRNA-Derived Small RNAs: The Good, the Bad and the Ugly J. Jehn and D. Rosenkranz Med One 2019 Vol. 4 Issue 4 Pages e190015 DOI: 10.20900/mo.20190015

[3] Luo S, He F, Luo J, Dou S, Wang Y, Guo A, Lu J. 2018. Drosophila tsRNAs preferentially suppress general translation machinery via antisense pairing and participate in cellular starvation response. Nucleic Acids Res 46: 5250–5268.

[4] Chen Q, Yan M, Cao Z, Li X, Zhang Y, Shi J, Feng GH, Peng H, Zhang X, Zhang Y, Qian J, Duan E, Zhai Q, Zhou Q. Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder. Science. 2016 Jan 22;351(6271):397-400.

文章作者 李双瑞、何峰