2020年10月12日，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在国际权威学术期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在线发表线粒体转录后不对称剪切加工导致母系遗传性耳聋的最新研究成果（原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa860/5921305），该研究为线粒体基因组转录后加工缺陷引起听力损伤的机制提出了新的见解，为耳聋的致病机制研究提供了新的视角。

耳聋是人类常见的感官缺陷疾病之一，严重影响患者的交流和认知能力。据世界卫生组织2019 年估计，全球约有4.6 亿人有听力障碍（http://www.who.int/en/）。据我国第二次残疾人抽样调查结果显示，我国是世界上听力残疾人数最多的国家。听力障碍可因遗传和环境及其相互作用等多种因素导致。线粒体功能缺陷导致耳聋的研究始于1993 年加州大学洛杉矶分校N. Fischel-Ghodsian教授，在以色列和中国的两个大家系中发现了导致药物性和母系遗传性耳聋的线粒体12S rRNA 1555A>G 突变。在此基础上，管敏鑫教授发现线粒体12S rRNA 1494C>T 突变是导致中国人群氨基糖苷类药物性耳聋的另一主要原因，率先破解氨基糖苷类抗生素“一针致聋”之谜（Am J Hum Gene, 2004）。

此外，线粒体tRNA代谢障碍是导致遗传性耳聋的重要原因之一。管敏鑫教授团队在遗传家系的筛查工作中，鉴定了tRNAHis 12201T>C、tRNAAsp 7551A>G、tRNAGlu14692A>G等多个线粒体tRNA 基因上引起非综合征性耳聋的突变位点，并对其分子致病机制进行系统研究（Nucleic Acids Res 2014, 2016, J Biol Chem 2016）。 管敏鑫教授率先鉴定了影响母系遗传聋病发生的3个核修饰基因（TRMU、MTO1、GTPBP3），提出核修饰基因MTU1（TRMU）c.28G>T突变与线粒体12S rRNA 1555A>G 突变协同作用导致母系遗传感音神经性聋的“双重打击”的新机制，并利用CRISPR/Cas9 基因编辑技术首次构建了mtu1敲除的斑马鱼模型，从整体水平对mtu1负责的线粒体tRNA核苷酸修饰异常引起听力障碍的分子机制进行研究（J Biol Chem 2017, Nucleic Acids Res 2018）。

本研究在一个呈母系遗传特征的中国耳聋家系中鉴定了一个与耳聋发生相关的线粒体新突变m.7516delA，该突变位于线粒体H链tRNAAsp和L链tRNASer(UCN)基因的间隔区(AAA/TTT)。线粒体tRNA前体5’端体外酶切实验分析表明，该突变影响了RNase P催化的线粒体tRNAAsp和tRNASer(UCN)前体的5’末端加工效率。转线粒体融合细胞模型进一步研究发现该突变影响了H链mRNA前体COX2+tRNAAsp的剪切，导致线粒体L链tRNASer(UCN)及其下游tRNATyr等水平的下降，进一步验证了线粒体转录后不对称剪切加工机制（Nucleic Acids Res 2019）。   

线粒体翻译水平的异常引起蛋白稳态失衡，呼吸链复合体酶活降低，氧耗速率下降，线粒体膜电位降低，活性氧水平增加及细胞凋亡水平增高。内耳的毛细胞能量代谢水平需求较高，而且毛细胞对内环境离子的稳定比较敏感，突变导致的线粒体功能异常可能会使内耳毛细胞供能不足，且线粒体过量ROS的产生可能会损伤内耳细胞，影响内耳功能，最终引发耳聋。“防聋治聋”是保障我国人民健康所面临的重大医学问题和社会问题，是社会经济长远发展的战略性需求。《“健康中国 2030”规划纲要》明确提出要加强出生缺陷综合防治，提高出生人口素质。降低出生缺陷的关键在于诠释遗传性疾病的分子致病机制，探索新的干预策略。本研究从细胞和分子水平深入解析了线粒体7516delA突变在母系遗传性耳聋发生中的致病机制，为耳聋发生的机制研究与精准诊疗提供了新视角和新思路。

该研究获得国家自然科学基金和科技部重点研发计划等的支持。博士研究生肖云（现在山东大学附属山东省耳鼻喉医院）和浙江大学遗传学研究所王猛副教授为本文的第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和山东大学附属山东省耳鼻喉医院王海波教授为本文通讯作者。