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2018年12月管敏鑫教授课题组在Nucleic Acids Research上发表线粒体tRNA突变引发冠心病的新致病机理的成果

编辑:admin 时间:2018-12-13 访问次数:1940

    20181212日,浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在国际权威学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在线发表了题为 “A coronary artery disease-associated tRNAThr mutation altered mitochondrial function, apoptosis and angiogenesis”的最新研究成果(原文链接https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky1241/5239030?searchresult=1 该研究首次构建携带线粒体tRNA因突变(m.15927 G>A)的人脐静脉内皮细胞(Human Umbilical Vein Endothelial CellsHUVEC)转线粒体细胞系,检测了该突变对冠心病相关组织 内皮细胞功能的影响,揭示了冠心病相关线粒体tRNA突变的致病机理,并为线粒体基因突变致病的组织特异性研究提供了新的思路。

   冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称,是一种常见的复杂性疾病,由遗传因素、环境因素或两者相互作用所致。冠心病除了威胁人类的生命和健康,还带来了沉重的经济负担,其发病率和死亡率近年来呈现总体上升的态势,已成为重大的公共卫生问题。因此,对冠心病发病机理的研究具有重要的意义。

该研究始于管敏鑫教授团队对北京地区心血管疾病患者线粒体基因突变的一次大规模筛查。在此次筛查中,管敏鑫教授团队发现数个呈母系遗传特征的高血压和冠心病家系,并鉴定出可能与高血压和冠心病发生相关的一系列线粒体tRNA突变位点,其中就包括该研究中的线粒体tRNAThr 15927G>A突变。经过初步的功能研究,该突变被确认为冠心病发生的危险因素之一,但其致病机理尚不明确。

线粒体基因突变致病的组织特异性一直是线粒体疾病研究的难点。与冠心病发生相关的组织包括血管内皮,血管平滑肌和巨噬细胞等。其中,血管内皮损伤是动脉粥样硬化发生的根本原因之一,也是病理过程早期最主要的标志。本次发表的论文选取被广泛应用于动脉粥样硬化相关实验研究中的人脐静脉内皮细胞为实验对象,构建了携带线粒体tRNAThr 15927G>A突变的病人特异转线粒体细胞系。发现在内皮细胞中,该突变导致线粒体tRNAThr高级结构发生改变,稳态水平和氨酰化水平降低,而线粒体tRNAThr功能的改变导致线粒体蛋白水平降低,氧化呼吸功能障碍,线粒体膜电位降低,以及活性氧的增加。线粒体功能缺陷最终导致内皮细胞凋亡水平增高,迁移能力和成血管能力的降低。而血管内皮损伤正是冠状动脉粥样硬化发生的根本原因之一。该项研究从分子和细胞层面探讨了线粒体tRNAThr 15927G>A突变在冠心病病理过程中的作用,为冠心病的致病机制和治疗方法研究提供了新的视角。

该研究工作获得国家重点基础研究发展计划(973计划),国家自然科学基金以及博士后科学基金等的支持。浙江大学医学院博士后贾子冬为本文的第一作者,浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和王猛副教授为本文共同通讯作者。参与该研究的作者还有浙江大学遗传学研究所的硕士生张晔和李强等。

1. 分子动力学模拟显示线粒体tRNAThr结构稳定性降低

2. 携带突变HUVEC体外血管生成能力改变