科研动态

2018年8月管敏鑫团队在Nucleic Acids Research上发表线粒体tRNA转录后修饰基因缺陷导致听力损失的研究成果

编辑:admin 时间:2018-09-11 访问次数:2300
      近日,由浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和陈烨研究员共同主导的一项研究在线发表在国际权威学术期刊《Nucleic Acids Research》上。该团队首次利用基因编辑技术得到了tRNA转录后修饰基因mtu1缺陷的斑马鱼模型,并对mtu1缺陷导致听力损失的分子机理进行了详细阐述。
    内耳是生物体感知声音的最重要部位,其中内耳毛细胞又是听到声音的关键。内耳毛细胞作为一种高耗能的细胞,其在行使功能过程中需要大量的线粒体为其供能。mtu1(线粒体转移RNA特异性2-硫化酶1Mitochondrial tRNA-specific 2-thiouridylase 1),是分布在线粒体内的一种高度保守的基因,可以催化线粒体中3种tRNA(tRNALys,tRNAGlu,tRNAGln )的U34摆动位置-尿嘧啶2-巯基化的形成。mtu1介导的tRNA转录后修饰是确保tRNA行使正确功能的重要质量控制方式之一,也是维持线粒体功能稳定的关键之一。在之前的研究中,管敏鑫团队已经在多个聋病家系中发现MTU1基因突变与遗传性聋病的发生发展相关,并通过体外细胞培养等方法初步证实MTU1突变导致线粒体tRNALys, tRNAGlntRNAGlu修饰水平下降,进而引起线粒体蛋白合成下降、ATP产量下降,同时携带突变基因的细胞对刺激更加敏感,产生更多自由基。
人类MTU1修饰位点
   
   
    为了进一步研究tRNA修饰水平下降引起听力损失的分子机制,该团队博士研究生张青海、张璐雯等利用CRISPR / Cas9系统首次构建了mtu1基因敲除的斑马鱼模型,从模型动物的整体水平进行了致病机理探索。斑马鱼和人类的基因同源性在85%以上,细胞信号转导通路高度保守,且胚胎透明便于观察和体外操作,是一种优异的研究人类疾病致病机制的脊椎动物模型。
mtu1-/-突变斑马鱼耳石减小和侧线神经丘数量的减少
     
    该研究工作获得国家重点基础研究发展计划(973计划)以及国家自然科学基金等的支持。浙江大学医学院博士研究生张青海和张璐雯为本文的共同第一作者,浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和陈烨研究员为本文共同通讯作者。包括新华网、科技日报、浙江新闻等多家媒体对该研究成果进行报道转载。