耳聋是全球性重大公共卫生问题，我国有近3000万耳聋患者。聋病由遗传因素、环境因素或两者共同作用所致，其中线粒体tRNA突变是遗传性耳聋的重要原因之一。与疾病相关的线粒体tRNA基因突变是当前研究的热点。tRNA上核苷酸存在广泛的修饰，是细胞内带修饰最密集的核酸之一。然而目前很多tRNA修饰的功能还不清楚。
管敏鑫教授长期从事母系遗传性聋病致病机制和临床转化研究。近期国际著名学术期刊《Nucleic Acids Research》以及《Journal of Biological Chemistry》在线发表了以王猛博士为第一作者的相关研究工作，“A deafness-associated tRNAAsp mutation alters the m1G37 modification, aminoacylation and stability of tRNAAsp and mitochondrial function”，“A deafness and diabetes associated tRNA mutation caused the deficient pseudouridinylation at position 55 in tRNAGlu and mitochondrial dysfunction”。此次研究是首次将线粒体tRNA修饰缺陷与母系遗传性耳聋建立起联系。在耳聋病人来源的细胞系中，突变导致对应碱基修饰的改变，其中37位m1G37甲基化修饰可能影响了tRNA反密码子环的构象，及在翻译过程中与核糖体的互作，影响了翻译的精确性；55位假尿嘧啶（Ψ）的缺失则改变了tRNA的空间构象，极大的降低了tRNA的结构稳定性。同时上述突变均改变了对应线粒体tRNA分子的氨酰化及稳态水平。tRNA功能的损则伤导致线粒体蛋白合成的下降，细胞水平上表现为呼吸链复合体的氧化磷酸化活性降低，线粒体ATP产量下降，同时突变使细胞对H2O2更为敏感, 产生更多的ROS，从而导致线粒体融合分裂异常，细胞趋于凋亡。
研究以线粒体为模型，以线粒体聋病等线粒体功能障碍相关的重大疾病为对象，揭示生命活动中遗传、能量、稳态等基本生物学问题及其内在联系；同时以遗传缺陷为切入点，从核基因与线粒体基因相互作用的角度诠释线粒体功能异常导致耳聋的新机制，揭示病理过程线粒体代谢关键基因及信号分子的调节机制，探索疾病诊断和防治的新策略；以修饰基因为切入点、全面筛查已知聋病基因变异位点，绘制突变频谱，实现早期诊断和预警，为线粒体聋病乃至其他线粒体疾病的研究和干预治疗提供理论依据和技术支撑。
该研究工作获得国家重点基础研究发展计划（973计划）以及国家自然科学基金等的支持。
Wang M, Peng Y, Zheng J, Zheng B, Jin X, Liu H, Wang Y, Tang X, Huang T, Jiang P, Guan MX. (2016) A deafness-associated tRNAAsp mutation alters the m1G37 modification, aminoacylation and stability of tRNAAsp and mitochondrial function. Nucleic Acids Res., pii: gkw726.
http://nar.oxfordjournals.org/content/early/2016/08/17/nar.gkw726.long
Wang M, Liu H, Zheng J, Chen B, Zhou M, Fan W, Wang H, Liang X, Zhou X, Eriani G, Jiang P, Guan MX. (2016) A deafness and diabetes associated tRNA mutation caused the deficient pseudouridinylation at position 55 in tRNAGlu and mitochondrial dysfunction. J. Biol. Chem., 291(40):21029-21041.
