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2016年7月至9月管敏鑫教授团队相继在Molecular and Cellular Biology和Mitochondrion上发表线粒体tRNA突变导致原发性高血压的遗传机制研究成果

编辑:admin 时间:2016-10-18 访问次数:2409

    高血压是全球性重大公共卫生问题,我国的高血压患者人数已突破3.3亿,其中90%以上属于原发性高血压。原发性高血压是一种复杂疾病,主要受遗传与环境影响,其中部分具有母系遗传特性。具有经典三叶草二级结构的tRNA作为连接遗传信息和对应氨基酸之间的接头分子,是细胞蛋白质合成机器的重要元件。线粒体是真核细胞中负责能量转换的重要的细胞器,其蛋白质合成所需的22种tRNA均由线粒体基因组自身编码。

    管敏鑫教授长期从事母系遗传性高血压致病机制和临床转化研究,在国内率先开展高血压病遗传资源的收集保存和分子遗传学机制研究。2009年以来,管敏鑫教授在世界上首次发现线粒体tRNA基因突变tRNA(Met )A4435G、tRNA(Ile) A4263G、tRNA(Gln)/tRNA(Met ) A4401G等与高血压相关,相关科研成果发表在Circulation ResearchHypertension等杂志上,引起了心血管医学专家及公众的普遍关注,CNN、BBC、路透社等多家媒体及世界上最大的医疗健康服务网站WebMD等进行了报道。

    近期国际著名学术期刊,美国微生物协会期刊Molecular and Cellular Biology以及线粒体领域唯一专业期刊Mitochondrion发表了管敏鑫教授团队关于线粒体tRNA突变导致原发性高血压的遗传机制的相关研究工作,“A Hypertension-Associated tRNA(Ala) Mutation Alters tRNA Metabolism and Mitochondrial Function”及“Mitochondrial tRNA mutations in 2070 Chinese Han subjects with hypertension”。研究团队对2070例高血压患者以及512例健康对照者的线粒体基因组进行了系统的突变筛查研究,根据突变位点保守性、是否影响tRNA结构功能稳定性,同时结合生化与细胞实验,鉴定出47个与高血压相关的致病性突变位点,其中42个高血压线粒体基因突变新位点首次被揭晓,占中国高血压人群的3.9%。代表性位点之一的T5655C位于tRNA(Ala)的5’末端,研究发现该位点突变降低了核糖核酸酶P(RNaseP)对tRNA前体分子的识别及剪切效率,从而明显降低了稳态下tRNA(Ala)的含量;同时作为氨基酰-tRNA合成酶可能的识别位点,突变还导致了Ala-tRNA(Ala)水平的降低,阻碍了线粒体蛋白质的合成,进而导致线粒体呼吸链功能缺陷,导致能量供应不足,氧自由基水平升高,从而引发高血压。

    研究工作诠释了占中国高血压人群约5%的母系遗传性高血压发病机制,具有重要临床意义,为高血压病的早期诊断、预防和控制提供理论依据和技术支持,为原发性高血压的基因治疗提供一条新的途径,也为我国心脑血管病防治措施的制订提供可靠的信息和科学依据。

    该研究工作获得国家重点基础研究发展计划(973计划)以及国家自然科学基金等的支持。

 

Jiang P, Wang M, Xue L, Xiao Y, Yu J, Wang H, Yao J, Liu H, Peng Y, Liu H, Li H, Chen Y, Guan MX. (2016) A Hypertension-Associated tRNAAla Mutation Alters tRNA Metabolism and Mitochondrial Function. Mol Cell Biol., 36(14):1920-30.

http://mcb.asm.org/content/36/14/1920.long

 

Xue L, Wang M, Li H, Wang H, Jiang F, Hou L, Geng J, Lin Z, Peng Y, Zhou H, Yu H, Jiang P, Mo JQ, Guan MX. (2016) Mitochondrial tRNA mutations in 2070 Chinese Han subjects with hypertension. Mitochondrion, 30:208-21.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567724916301520